首款AI设计的新冠口服药即将进入临床，距离“人人可及特...

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导读

当前，新冠大流行仍未结束。据《美国医学会杂志》最新论文介绍，奥密克戎毒株在美国马萨诸塞州造成的超额死亡比德尔塔还多，与很多人“奥密克戎造成的危害更小”的认知正好相反。

与疫情初期竞相攻坚新冠疫苗不同，医药研发公司逐渐将重心聚焦到新冠特效药物的开发上来，以满足后疫情时代的迫切临床需求。

 

全球范围内从辉瑞、吉利德等传统跨国药企，到先声、君实等国内创新先锋，纷纷投入大量资源用于新冠特效药的研发。5月25日，人工智能制药公司英矽智能也宣布，凭借其人工智能平台，发现了一款靶向主蛋白酶的临床前候选分子，这可能也是首个由AI筛选出来的新冠特效药。

 

这款依托于AI平台设计的新冠口服药与之前我们熟悉的新冠口服药有何不同？面对不断变异的新冠病毒毒株，怎样的新冠特效药才能让我们摆脱新冠疫情？

01

AI设计的新冠特效药：

广谱抗病毒，风险性低

也许我们都听说过人工智能设计新药，这个领域近年来非常热门，但一款由AI设计的新冠特效药诞生并即将进入临床开发可能还鲜有报道。

5月25日，英矽智能发布消息称，发现了一款靶向主蛋白酶（3CL）的全新临床前候选药物。该候选药物的全新分子结构由其自主研发的AI平台所生成，合成效率高仅需2步。临床前研究显示，该化合物即使在低剂量下也具有良好的体内疗效，无需与利托那韦（Ritonavir）连用。

该候选药物的优异性还表现在广谱抗冠状病毒活性，它不仅对新型冠状病毒及其变异株具有疗效，并且对其他类型的冠状病毒，包括严重急性呼吸系统综合症（SARS）、中东呼吸系统综合症（MERS）等均显示出抗病毒活性。

 

这也意味着这款药物不仅可用于当下大流行中的几种主要新冠毒株引起的疾病，未来还有望作为战略储备药物，治疗其它的冠状病毒感染。

02

AI设计的新冠药是如何诞生的？

英矽智能是如何发现这一潜在药物，并最终让它脱颖而出？让我们把视线回溯到2年前。

电镜下，3CL靶点的结构

 

2020年在疫情爆发的初期，英矽智能就利用2003年SARS爆发时积累的关于冠状病毒结构和特性的数据，训练其端到端人工智能药物研发平台。在人工智能平台的支持下，研究人员缩小了范围，并确定了3CL靶点。之后，在2020年2月，公布了利用其自主研发的小分子化合物生成引擎Chemistry42设计的第一组具有新颖结构的小分子化合物。

 

英矽智能的创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov表示：“我们在疫情早期就下定决心要推进新冠药物的研发，希望与学术界和产业界联动，展示人工智能工具在人类与疾病斗争中的强大力量。”

 

然而，事情并未如料想的这样一帆风顺。一方面，当时英矽智能的上海药物研发中心尚未组建，药物研发能力还处于建设阶段；另一方面，同不少产业界公司一样，对于新冠会不会成为另一场SARS并自行消失，公司内部也曾有过争议。

2021年2月，首席科学官任峰博士的加入壮大了英矽智能的药物研发能力，随着药物研发团队的核心成员逐渐到位，2021年5月英矽智能重启了新冠项目。

 

任峰博士介绍，“这款由人工智能设计的分子以全新的不可逆共价结合机制与靶点蛋白相结合，具有与现有3CL蛋白酶抑制剂不同的作用机制。”

据英矽智能研发团队介绍，该分子与辉瑞的药物相同，是靶向3CL的抑制剂，但是这类抑制剂主要分为肽类和非肽类，其中辉瑞的药物属于肽类、可逆的共价结合抑制剂，而英矽智能的候选分子从结构类型上与之差异比较大，从机制上更接近不可逆的共价结合抑制剂。

03

国内外新冠口服特效药，正在火热研发中

目前，除英矽智能筛选出来的潜在新冠特效药外，国内外的新冠口服特效药也在紧锣密鼓地研发中。

 

仅在国内新冠特效药就已经有超过20种正在加紧开发中，如由多家机构联合开发的新型口服核苷类抗新冠病毒药物VV116，该疗法通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA的合成。今年3月，张文宏教授等人发表了VV116的3项Ⅰ期临床研究结果，显示在有效性和安全性方面VV116均表现得不错，口服可迅速吸收，未发生严重不良事件（SAE）。2022年5月23日晚，君实生物发布公告，称近期将递交该药物的上市申请。

VV116的3项Ⅰ期临床研究结果官网截图

最近，先声药业与中科院上海药物所共同研发的SIM0417（SSD8432）在国内获批进入临床，它也是一种针对新型冠状病毒的口服小分子候选药物，与辉瑞已上市的药物及英矽智能临床前候选药物相同的一点是，它们均靶向关键蛋白酶3CL。

 

在国际上，新冠特效药的开发也非常火热，由辉瑞开发的已上市口服小分子新冠治疗药物Paxlovid是其中当之无愧的主流。Paxlovid是一种与奈玛特韦和利托那韦合用的治疗方法，前者旨在阻断新型冠状病毒3CL蛋白酶的活性，后者则是常见的HIV药物。

 

2022年4月22日，世界卫生组织（WHO）在《英国医学杂志》上更新了新冠病毒治疗指南，推荐使用Paxlovid来治疗具有极高住院风险的轻症患者，但建议人群为成人，不适用于孕妇、哺乳期妇女及未成年人。多项试验结果表明，Paxlovid具有一定的毒副作用，主要表现在可能会引起味觉受损、腹泻、高血压和肌肉疼痛等副作用，并且不推荐严重肾或肝功能损害者使用。

 

由于Paxlovid的毒副作用和人群适用限制，其他新冠特效药也有了“施展拳脚”的机会。临床前的实验表明，英矽智能的化合物可以在比较低的剂量以及比较低的暴露量下起到非常好的降低病毒载量的效果。同时，该化合物不需要与其他代谢酶的抑制剂联用，从而进一步降低了药物的毒副作用。此外，它还具备合成路线简单，抗病毒活性更广谱等特点。

 

总的来看，作为对抗新冠病毒的最后一块拼图，国内外各类新冠口服药均已进入关键期，无论是小分子抑制剂，还是大分子中和抗体，对付新冠肺炎人类已准备好了强而有力的武器库。

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面对病毒不断变异，

新冠特效药未来将扮演何种角色？

由于奥密克戎系毒株突变速度快，美国正在经历一场新的疫情高峰，日新增人数近10万人。疫情的反复无常，也同时造就了口服特效药的市场。

 

5月17日，美国卫生与公众服务部（HHS）宣布，辉瑞开发的新冠口服药物Paxlovid的使用量在过去的四周内增加了315%。据一位高级卫生官员表示，仅5月的第一周，他们分发了近11.5万个疗程的Paxlovid，而未来将继续扩大药物的可及性。

 

国内的疫情也依旧处于水深火热中。2月11日，国家药监局按照特审程序，附条件批准辉瑞Paxlovid进口注册，用于我国抗疫一线城市。口服新冠药能防止患者发展成重症，缓解公共卫生系统压力，救治到更多的人。

 

在望不到疫情尽头的时代，国内新冠口服特效药的临床需求依然迫切。部分专家建议，考虑到疫情发生时的紧迫性，在新冠特效药开发上，我们应把握关键技术，减少审批环节，对于新冠口服药开通并真正落实“优先审批”，加速药物审评速度。

独飞侠

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