mRNA技术概览

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mRNA于20世纪60年代初被首次发现，是连接基因和蛋白质的桥梁。新冠疫情的出现使mRNA成为备受瞩目的研究领域，加速了mRNA技术的普及和商业化。本文对mRNA技术的发展历程、应用范围、相关专利申请情况、关键技术等进行介绍。

mRNA（信使核糖核酸，Messager RNA）由DNA的一条链为模板转录而来，携带着遗传信息并能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸，是连接基因和蛋白质的桥梁。mRNA的成功提取，为疾病的治疗开辟了新思路。

发展历程

从发展历程来看，mRNA从发现到首个产品上市用了接近60年的时间，可分为三个阶段（图1）：（1）发现认识阶段：从1961年mRNA的发现到1990年全球首次发表动物体内描述体外转录mRNA的报告，明确了mRNA的具体机制、作用及其发展潜力。（2）技术积累阶段：从上世纪90年代到2019年，快速积累了mRNA技术。2009年，实现首次在人体上应用的癌症免疫治疗；2010年， mRNA领先公司Moderna成立；2015～2019年，LNP（Lipid nanoparticle）递送技术及核酸序列修饰技术的逐渐成熟，给mRNA行业发展带来充足动力。（3）快速发展阶段：2020年mRNA新冠疫苗问世，成为首个上市的mRNA技术产品。mRNA技术三巨头（Moderna、BioNTech和CureVac）也于2019年前后上市，我国mRNA技术行业在此阶段开始蓬勃发展。

图1：mRNA技术的发展历程

应用范围

mRNA技术的应用领域非常广泛，目前主要用于肿瘤免疫治疗、传染性疾病疫苗、蛋白替代疗法和基因编辑等方面，尤其在肿瘤免疫治疗和传染性疾病疫苗的应用上较为突出。2020年，辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗（Comirnaty）和Moderna的mRNA新冠疫苗（Spikevax，mRNA-1273）先后获得美国FDA的紧急使用授权（EUA）批准，成为该技术代表性产品。

mRNA技术应用于癌症治疗得益于发明了基于RNA脉冲树突状细胞（DC）的疫苗。mRNA技术可应用多种肿瘤免疫机制，包括：抗原呈递、免疫增强、细胞因子和抗原受体等。目前，临床在研的mRNA肿瘤免疫疗法候选药物也较多，适应症涉及黑色素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、实体瘤等。2021年10月1日，BioNTech公司宣布，与基因泰克（Genentech）合作开发的个体化mRNA癌症疫苗BNT122（RO7198457），在治疗结直肠癌的Ⅱ期临床试验中已完成首例患者给药。BNT122是一种个体化的新抗原特异性免疫疗法（iNeST）。iNeST免疫疗法是针对特定患者肿瘤量身定制的个体化癌症疗法。它们含有未修饰的、药理学优化的mRNA，能编码多达20种患者特异性新抗原。新抗原是癌细胞由于基因突变产生的与健康细胞不同的蛋白质，可被免疫细胞识别。

在mRNA介导的抗体和蛋白替代疗法方面，个体细胞可直接作为生物反应器，可实现以下的优势：（1）个体细胞直接合成，避免了重组抗体药物复杂的纯化流程；（2）高度平台化，编码不同抗体的mRNA在原料和合成工艺上几乎完全一致；（3）改善抗体药代动力学；（4）在细胞内直接表达抗体，原位表达减少药物在血液中暴露；（5）低mRNA药物剂量表达高抗体水平。目前，抗体和蛋白替代疗法的在研适应症涉及实体瘤、丙酸血症、心肌缺血、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、囊性纤维化和自身免疫失调等。

在基因编辑疗法方面，mRNA疗法可通过对特定DNA片段的加入、删除，或特定DNA碱基的缺失、替换等，以改变目的基因或调控元件的序列、表达量或功能，从而在基因层面对疾病进行干预和治疗。其中，与ZFNs和TALENs技术相比，CRISPR/Cas9具有剪切效率高、构建简单、开发周期短、成本低等特点，是目前基因编辑领域最具前景的研发方向。例如，2021年，IntelliaTherapeutics和再生元公司公布了由双方合作研发的体内基因编辑候选药物NTLA-2001的Ⅰ期临床试验的中期数据，显示在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样（ATTR）变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）患者中，单剂NTLA-2001能将患者血清中的转甲状腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天最高降幅可达96%。这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和有效性的临床数据。NTLA-2001有望成为ATTR淀粉样变性疾病的首个治愈性治疗方法。

在自身免疫疾病应用方面，2021年1月7日，BioNtech在Science期刊上发表了研发的非炎症性mRNA疫苗用于治疗多发性硬化症的研究成果：研究人员在几种小鼠多发性硬化症模型上，系统给药编码疾病相关自身抗原的mRNA，成功诱导了免疫耐受，特异性的Teff细胞显著减少，特异性的Treg细胞则明显增加；2021年8月2日，Moderna公司宣布旗下的在研mRNA疗法mRNA-6231的Ⅰ期临床试验已完成首例给药。mRNA-6231是Moderna首个进入临床开发阶段的治疗自身免疫性疾病的候选药物，也是Moderna首个皮下给药疗法。

相关专利申请

据日本研究公司Astamuse对2001年以后的mRNA相关技术的专利申请情况分析显示：在全球申请的10864项专利中，美国申请专利量位居首位（高达5167项，占整体的48％），其次是德国（1317项）、中国（858项）、瑞士（858项）、日本（838项）。可见，美国和德国是mRNA相关技术研发的核心国家。同时，由于mRNA技术仍处于快速发展中，技术方面等改进的空间巨大，中国和印度也启动了自主mRNA技术的开发。

从具体申请方的专利数量来看，德国CureVac（745项）排在首位。此外，美国Moderna（272项）和德国BioNTech（79项）等涉足新冠病毒疫苗的企业也跻身前列。

然而，mRNA属于活体分子，状态容易变化，难以借助专利来保护物质本身。即使开发mRNA医药品，能利用专利控制知识产权的对象也仅限于mRNA的排列与合成方法、制剂化方法等周边技术。

随着新冠mRNA疫苗的成功，今后mRNA技术有望用于更广泛的领域，如癌症、心脏病和罕见疾病等疾病领域。在各国大力推进开发mRNA技术的背景下，围绕mRNA知识产权的竞争也将更加激烈。

【参考资料】

1. Kumar A, Blum J, Thanh Le T, et al. The mRNA vaccine development landscape for infectious diseases. Nat Rev Drug Discov, Published: 11 February 2022.

2. Rosa SS, Prazeres DMF, Azevedo AM, et al. mRNA vaccines manufacturing: Challenges and bottlenecks. Vaccine,2021, 39(16): 2190-2200.

3. Tenchov R, Bird R, Curtze AE,et al. Lipid Nanoparticles-from liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement. ACS Nano, Published: 28 Jun 2021.

4. Davalos V, Blanco S, Esteller M. SnapShot: messenger RNA modifications. Cell, 2018, 174(2): 498-498.e1.

5. 西南证券. 医药行业深度报告: mRNA技术迎来快速发展期，未来前景广阔.

6. 国金证券.医药行业研究：技术及应用不断突破，mRNA疫苗前景广阔.

7. 国金证券. 新冠专题系列报告: 国内mRNA疫苗进展不断, 看好疫苗及其上游供应链投资机遇.

8. 国金证券. 生物制药行业研究: 核酸疫苗，创新未来.

9. 国信证券. 疫苗行业系列报告（2）: 拓展全新药物形态, mRNA技术大有可为.

10. 中银证券. 2021年mRNA疫苗技术分析深度报告之一: mRNA疫苗开启疫苗行业新时代.

11. 中银证券. 2021年mRNA疫苗技术分析深度报告之二: 新冠疫情持续, 加强针与高效疫苗需求提升.

12. 财通证券. mRNA行业深度报告：通用性技术平台，能否守成？

13. 浙商证券. 生物医药行业全球龙头系列报告之三: mRNA的技术和平台之辩.

14. 中原证券. 医药行业专题研究: 走上“前台”的mRNA技术.

15. 科睿唯安Cortellis和药渡数据库.

16. 日经中文网、药明康德、新浪医药、生物谷、医药魔方、搜狐、网易等网络公开资源.