Nature Cancer 深度总结 | 癌症转移机制与治疗策略

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图1、常见远端转移癌症患者的五年生存率

前言

癌症转移是癌症相关死亡的主要原因，虽然癌症药物的开发已经接近百年，但转移性癌症患者，尤其是远端转移患者的5年生存率依旧很低(图1)^[1]，且很少有专门针对转移的有效治疗策略。本文将主要介绍一下癌症转移的过程及类型、目前治疗方法的局限性以及未来的治疗前景^[3]。

癌症转移的过程大致分为以下几步：原位瘤的生长、血管生成、上皮间质转化(EMT)、侵袭、内渗、在血液循环存活、外渗、休眠或转移瘤生长(图2)^[2]。目前临床上只能检测出晚期的继发性肿瘤，此时往往已经发生多处转移，情况不容乐观，而对处于休眠阶段的癌细胞或微小转移很难检测到，这就进一步加剧了治疗的难度。

图2、癌症转移的过程

肿瘤的分期(staging)是根据原发肿瘤的大小、浸润的深度、范围以及是否累及邻近器官、有无局部和远处淋巴结的转移、有无血源性或其他远处转移等参数来确定的，主要分为T、N、M三大类(图3)。一旦出现远端转移，则视为癌症晚期。常见转移部位有骨骼、肝脏和肺。

图3、肿瘤分期

目前针对癌症转移主要的治疗方案有：抑制新生血管生成、阻止上皮间质转化、寻找可作用的转移抑制因子等。以下是部分治疗转移的药物的临床前及临床研究进程(图4)，其中Denosumab是RANKL的单抗，通过抑制破骨细胞的激活从而抑制癌细胞的骨转移，2018年被批准用于预防多发性骨髓瘤和骨转移瘤患者的骨相关事件(SRES)；bevacizumab是VEGF的单抗，抑制肿瘤新生血管的生成，被批准用于治疗成人结肠癌、肺癌、脑癌、肾癌和宫颈癌。但这些药物在使用过程中发现有较大的毒性，患者的生存质量没有得到明显的提升，同时伴随耐药的产生，因此开发新型的治疗转移的小分子药物和生物药物迫在眉睫。

图4、部分治疗转移的药物的临床前及临床研究进程

去分化和表型可塑性一直是研究癌症转移的重点，因为早期研究表明，分化程度较低的癌症存在较高的转移风险和获得性耐药，其中细胞向干细胞状态的转变是获得性耐药的关键。由DNA甲基转移酶(DNMT1-DNMT4)、组蛋白甲基转移酶(EZH2)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)产生的表观遗传修饰可以抑制肿瘤抑制因子，同时促进去分化以增强可塑性和耐药。转移能力和获得性耐药也与代谢重编程有关，通过NAD(P)H 生成途径(如脂质分解代谢和抗氧化途径)增强肿瘤细胞的还原能力。细胞可塑性、EMT、干性和转移通常由关键发育途径(TGF-β、Wnt、Notch和SHH)的异常活动驱动。转移能力、获得性耐药和可塑性与遗传、表观遗传和代谢重编程有着内在联系，这些途径为药物开发提供了有希望的治疗方向(图5)^[3]。

图5、表观遗传、代谢重编程、信号通路与细胞可塑性转移之间的关系

Notch信号由与NOTCH1-NOTCH4 受体结合的Delta样(DLL1-DLL4)或锯齿状(JAG1和JAG2)配体启动。这会导致Notch细胞内结构域(NICD)的蛋白水解切割和易位到细胞核，然后诱导转录激活。Notch信号在发育中起关键作用，其失调是癌症可塑性的核心。SHH信号传导与干性和转移、肿瘤发生期间的基质激活和获得性耐药相关，SHH信号传导的中心转录因子是GLI1和GLI2，它们在骨转移性肿瘤细胞中异常高表达。Wnt通路是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的下游信号通路的转导，同样与肿瘤的转移有关，Wnt还通过OCT4的表达来维持可塑性以诱导去分化。目前临床上有许多针对Notch、SHH、Wnt通路的治疗方法^[4]。

图6、Notch、SHH、Wnt信号通路

促进细胞不受控制地增殖的驱动性基因和允许癌细胞在内在和外源性压力环境中存活的适应性基因是两种重要的致癌进展途径。分析患者的癌症基因组表明，大多数癌症仅由2到8个突变驱动，相反，转移是肿瘤进化中的一个离散步骤，它可能独立于特定的基因突变，而是选择抑制肿瘤发生过程中产生的免疫、基因毒性和治疗过程中产生的压力。

图7、原发性肿瘤与转移性过程中常见的过程

鉴于免疫疗法对以前被认为无法治愈的肿瘤产生的影响，以及免疫肿瘤微环境也已成为调节转移的关键因素，利用免疫系统治疗肿瘤转移已经成为研究热点。针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点阻断疗法已成为治疗癌症转移的重点，且第二代免疫检查点受体包括TIM3、LAG3、TIGIT、B7-H3、Siglec-15和VISTA，都已在临床试验的各个阶段显示出作为抗转移的发展前景。转移性病变可以通过激活关键免疫调节细胞类型(包括TAM、调节性DC、T reg细胞等)来实施免疫抑制，这些细胞会阻止效应T(T eff )细胞识别和破坏肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂在治疗转移性肿瘤患者身上已显示出强效。对于免疫冷肿瘤，通过抗体治疗(靶向CSF1R、MARCO和CD25)消耗免疫抑制细胞或抑制各种分化/生长通路可能会促进转移性癌症的持久缓解。

图8、靶向肿瘤免疫微环境来治疗癌症转移

结论

癌症转移是一个依赖于可塑性和应激反应以及免疫抑制环境等多因素过程，因此与原发性肿瘤相比，治疗转移性肿瘤的策略更加复杂，值得高兴的是，一些候选靶标已被验证为调控的关键节点，并且在多种癌症中均有作用，此外，消除免疫抑制因子和肿瘤内在靶向的联用对提高总体生存率至关重要。在寻找新疗法的同时，生活方式和诊断方法在降低癌症死亡率方面的重要性也需要被重视，对于那些转移缓慢的癌症，改进的诊断方式将大大提高生存率。因此，预防、早期诊断和治疗方法都必须全面优化，以进一步降低癌症死亡率。

参考文献： 

[1] Steeg, Patricia S. “Targeting metastasis.” Nature reviews. Cancer vol. 16,4 (2016): 201-18. 

[2] Understanding metastasis: current paradigms and therapeutic challenges in breast cancer progression, Royal College of Surgeons in Ireland Student Medical Journal 2010; 3: 56-60

[3] Esposito M, Ganesan S, Kang Y. Emerging strategies for treating metastasis[J]. Nature cancer, 2021, 2(3): 258-270.

[4] Takebe N. Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Aug;12(8):445-64.