与原工艺不一致，共线生产！一药企被罚款70万元

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2021年6月21日至6月25日，本局检查分局对当事人湖南威特制药股份有限公司进行监督检查，发现存在在未通过GMP符合性检查的车间生产原料药、改变原料药替米沙坦生产工艺等违反《药品生产质量管理规范》的行为，本局依法立案调查。调查期间，执法人员开展了现场检查和调查询问，提取了相关证据材料，对涉案药品进行了抽样，检验机构对药品进行了检验。执法人员对证据材料和违法事实进行深入核查，对案件开展了分析论证，听取了当事人的意见，保障了当事人合法权利。

经查，当事人湖南威特制药股份有限公司有以下违法事实：

一、在未通过GMP符合性检查的原料二车间生产原料药厄贝沙坦和泮托拉唑钠。2021年1月至2021年7月，在新建成的原料二车间未通过GMP符合性检查的情况下，生产厄贝沙坦和泮托拉唑钠（成盐和精制工序）。

二、原料药替米沙坦现行生产工艺与原始注册申报工艺不一致。发生了以下变更：溶剂“二甲基亚砜”变更为“二氯甲烷”，不再使用乙酸乙酯，粗品工序缩合反应试剂变更为“氢氧化钠”，去除叔丁醇钾制备过程，后处理不再使用无水硫酸镁，粗品工序缩合反应温度由“10℃～30℃”变更为“14℃～18℃”，粗品工序水解反应溶剂“二氯甲烷”变更为“正丁醇”，试剂“三氟乙酸”变更为“氢氧化钠”，粗品工序后处理溶剂由“纯化水”变更为“85%乙醇”，精制步骤干燥工序由“100℃～120℃干燥12±1小时”变更为“100℃～130℃，干燥30-40小时”等。根据国家局《已上市化学药品变更研究技术指导原则（试行）》，本局组织专家对申报的工艺变更进行评审，确认该变更为中等变更。

三、其他未遵守药品生产质量管理规范的行为。物料管理不规范，替米沙坦粗品（批号A0120615）17袋存放在“沸腾干燥室”；物料储存室内的氢氧化钠、四丁基溴化铵、工业盐、4’-溴甲基-2-氰基联苯等4种物料的货位卡未标示相应的产品批号；生产设备未及时校准，原料一车间反应釜超过校准有效期；批生产记录不准确，参芪阿胶颗粒（批号11210501）批生产记录未填写投入尾料数量；口服固体制剂车间化学药品与中成药共线生产。

调查过程中，本局执法人员对在原料二车间生产的原料药进行抽检，抽检厄贝沙坦4批，泮托拉唑钠3批，另在成品仓库抽检替米沙坦片2批，经湖南省药品检验检测研究院检验，检验结果均为符合规定。

上述事实，主要有以下证据证明：

1.当事人的《营业执照》、《药品生产许可证》、《法人委托书》、企业法定代表人、生产负责人和质量受权人的身份证复印件各1份，证明当事人的主体资格、主要管理人员情况。

2.《现场笔录》1份，证明当事人在未通过GMP符合性检查的原料二车间生产原料药厄贝沙坦和泮托拉唑钠，原料药替米沙坦的现行生产工艺与原始注册申报工艺不一致。

3.《检查分局监督检查报告书》，证明当事人存在在未通过GMP符合性检查的原料二车间生产原料药厄贝沙坦和泮托拉唑钠，原料药替米沙坦的现行生产工艺与原始注册申报工艺不一致，化学药品与中成药共线生产，物料管理不规范，批生产记录不准确等。

4．原料药厄贝沙坦的《批生产记录》及《厄贝沙坦成品总账》，证明当事人在原料二车间生产原料药厄贝沙坦的基本情况。

5．原料药泮托拉唑钠的《批生产记录》及《泮托拉唑钠成品总账》证明当事人在原料二车间生产原料药泮托拉唑钠的基本情况。

6．替米沙坦的《新药证书》及《替米沙坦生产工艺》8号资料，《药品补充申请批件》、《药品再注册批件》、《国家药品标准颁布件》、《替米沙坦原料工艺变更情况说明》、A01210610批次生产记录（复印件）各1份证明当事人生产原料替米沙坦的工艺与原始注册申报工艺不一致，变更了生产工艺。

7．《药品GMP符合性检查结果》（编号：HN－20210037）和变更后的《药品生产许可证》证明当事人新建的原料二车间后经审查符合生产原料药厄贝沙坦的条件。

8．关于替米沙坦工艺变更《沟通交流意见反馈表》（编号：NO.20210003），证明当事人生产原料药替米沙坦的工艺变更为中等变更。国家药监局网站2021年11月9日公布的原料药工艺变更备案信息（备案号Y湘备2021102216），证明替米沙坦工艺变更2021年11月9日通过备案。

9．《询问笔录》6份，证明当事人未遵守药品生产质量管理规范的事实。

10．《药品检验报告书》及抽样凭证各9份，证明调查过程中抽查检验的涉案药品检验合格。

11．当事人提交的《整改报告》及省局《恢复生产通知书》证明当事人积极进行了整改。

根据以上查明的事实，本局于2022年4月29日依法向当事人送达《行政处罚告知书》（湘药监罚告〔2021〕42号），告知拟作出行政处罚的事实、理由及依据，并告知依法享有的权利，当事人在规定的时间内未提出陈述申辩和听证申请。

本局认为：当事人湖南威特制药股份有限公司在未通过GMP符合性检查的原料二车间生产原料药厄贝沙坦和泮托拉唑钠，原料药替米沙坦的现行生产工艺与原始注册申报工艺不一致，批生产记录不准确，化学药品与中成药共线生产，物料管理不规范等行为，未遵守《药品生产质量管理规范》第三十八条、第九十四条、第一百一十八条、第一百五十九条、第一百六十八条、第一百六十九条、第一百七十四条、第一百八十四条之规定，属于情节严重情形，违反了《中华人民共和国药品管理法》第四十三条第一款的规定，应依据《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条、《药品生产监督管理办法》第六十九条的规定给予行政处罚。在案件调查过程中，当事人能积极主动进行整改，原料二车间经整改后已经通过GMP符合性检查，原料药替米沙坦工艺变更完成备案。

综上，当事人上述行为违反了《中华人民共和国药品管理法》第四十三条第一款和《药品生产质量管理规范》第三十八条、第九十四条、第一百一十八条、第一百五十九条、第一百六十八条、第一百六十九条、第一百七十四条、第一百八十四条之规定，情节严重，应依据《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条、《药品生产监督管理办法》第六十九条的规定给予处罚。鉴于当事人积极进行整改，原料二车间经整改后已经通过GMP符合性检查，原料药替米沙坦也已完成相应变更备案，涉案产品经抽查检验合格，依据《中华人民共和国行政处罚法》第三十二条的规定，决定给予湖南威特制药股份有限公司以下行政处罚：

处以罚款70万元（人民币柒拾万元）。

请在收到本《行政处罚决定书》之日起十五日内将罚款缴至湖南省财政厅国库处非税收入汇缴结算户（开户银行：兴业银行长沙江滨支行，账户：368120100100249628）。到期不缴纳罚款的，依据《中华人民共和国行政处罚法》第七十二条的规定，本局将每日按罚款数额的百分之三加处罚款，并依法申请人民法院强制执行。

当事人如不服本处罚决定，可在收到本处罚决定书之日起六十日内向湖南省人民政府申请复议，也可以在六个月内依法向长沙铁路运输法院提起行政诉讼。申请行政复议或者提起行政诉讼期间，行政处罚不停止执行。

湖南省药品监督管理局

2022年5月27日