生产系统偏差案例分享

概述
所谓偏差（Deviation）是对于已批准的指令或规定标准的偏离。
偏差无处不在。生产系统容易发生的偏差大致可以分为两类：一类是与生产工艺相关的偏差。例如，对于已批准的批生产记录的偏离，各种已生效质量标准的偏离，生产过程控制标准的偏离，等等；另一类是与设定生产条件不相符的偏差，包括水、电、气的正常供应的偏离，设备正常运行以及清洁维护的偏离，计量器具校验的偏离，环境监控结果的偏离，EHS方面相关的偏离等等。
对于偏差管理，ICH 原料药gmp指南质量管理的原则2.16明确要求， “任何偏离确定程序的情况都应当有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应当进行调查，并记录调查经过及其结果 ” 。美国联邦法规21CFR211.192:

• 一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目，这必须得到彻底的调查…
• 假如同一产品的其它批号和其它产品可能与这些结果有关，调查必须扩展到这些产品，…
• 调查的书面记录应包括结论和跟进措施…
• 在每一检测过程中的所有数据的完整记录…
• 在所有稳定性研究中的数据应得到完整记录…
  
  
  

相关资源文档：(美国现行药品生产质量管理规范cGMP(21CFR211）
但在日常生产工作中，可能人员意识不足未能识别偏差，或者发现了偏差但找不到原因，或者找到了原因解决不了问题…各种情况导致偏差发生后隐瞒不报，其后果是质量问题越积越多。最后走到收到警告信甚至进口禁令的地步。下面我们通过一两个偏差案例的分析，学习偏差发生后应该如何妥善地进行偏差处理。

偏差案例描述
某某企业在灌装到三分之一处时，发生稀配系统连接灌装系统的一节硅胶管破裂，导致药液四溢。
紧急处理
如果发生这种情况，应该立即停止灌装，立即停止稀配系统的循环，将灌装好的产品先进行冻干并隔离。
调查偏差发生可能的原因

• 硅胶管老化：检查硅胶管的使用期限及寿命
• 硅胶管工作的压力过大：检查操作过程中硅胶管的工作压力是否超过规定标准
• 硅胶管的质量：从供应商及生产部门处了解本批次硅胶管的使用情况
• 硅胶管的连接方式：从操作工人处及现场了解硅胶管链接方式是否正确
  
  
  

调查过程及结论

• 硅胶管老化：公司未对硅胶管使用寿命进行规定。操作员观察本次使用硅胶管已经出现老化的痕迹，可能会有破碎的硅胶进入灌装产品。
• 硅胶管工作压力：操作记录及操作人员的核实均符合文件规定的压力。回顾之前生产的XX批次，均未发生类似胶管破裂的情况。
• 硅胶管的质量：与胶管供应商沟通，确认本批产品是否存在质量问题，并请供应商提供可能导致质量问题的具体原因。
• 硅胶管的连接方式：连接正确
• 人员：操作人员未及时报告硅胶管老化的情况。事件发生时，操作员及时报告，并进行了紧急处理。
• 扩展调查：回顾同一生产线上及不同生产线但使用相同供应商提供的硅胶管的使用情况，以确认是否历史上发生过类似事件，是否有该硅胶管质量问题引发的客户投诉等。
  
  
  

纠正及预防措施 CAPA
Corrective action：

• 由于意外的硅胶管破裂，该批次未灌装的制品和已灌装的制品在调查期间可能都会被隔离暂存，与验证工艺不符。质量部门应主导风险评估，确定对该批次未灌装的制品和已灌装的制品的处置，以及是否需要做额外的检测或者稳定性研究等。
• 书面文件规定硅胶管的使用寿命，扩展检查所有生产线上的硅胶管的使用记录，确认是否在使用寿命内，是否已经出现了老化现象。及时更换有问题的硅胶管。
  
  
  

Preventive action:

• 书面文件规定操作岗位巡检，及时发现并更换出现老化现象的硅胶管。
• 加强供应商管理。
• 加强人员培训管理。
  
  
  

通过上面这个生产偏差的案例分享，希望能给大家一些偏差调查以及CAPA整改的框架思路。具体整改还是要结合实际案例和产品特性进行。
每一个偏差都需要企业认真地对待。如果已经发现了偏差，但不进行妥善的调查和处理，重复偏差持续发生，就很可能导致检查失败。我们可以看一下下面这个实际FDA 警告信的实例。
印度Alchymars ICM SM Private Limited在2017年9月11-15日期间接受FDA现场检查，2017年10月6日对483缺陷进行回复，2018年2月16日收到警告信（320-18-35）。
检查发现：
FDA调查人员发现该工厂多产品生产设备与产品接触的表面受损。例如，XX111的人孔垫圈损坏，包裹在剥落的胶带中。XX102的垫圈也有一个地方裂开了，也是包裹在剥落的胶带中。
你们的SOP/ENG/39-1“与产品直接接触的设备和管道垫圈管理”第4.18部分要求你们对关键区域的垫圈进行更换，包括XX111和XX102的垫圈。你们公司在检查期间未能提供此设备的垫圈更换记录。并且，你们公司检查XX102垫圈情况的最近记录是从2017年1月开始的，在我们检查之前8个月的时间。
此外，这是2015年2月我们检查中发现的重复缺陷。我们也注意到你们已发现了老化的垫圈是成品原料药颗粒物投诉的根本原因。
回复时该工厂声称“所涉及的垫圈马上会被替换了”。
缺陷分析：

• FDA认为该工厂并未评估生产设备上所有其它垫圈。你们说你们会更新你们的程序，要求主管现场排查以评估产品表面接触情况，但并未包括足够详细的内容（例如，设备检查的频次）。你们也未解决缺少垫圈维护记录的问题。
• 在多个场地的重复失败说明管理层对药品生产的监管和控制是不充分的
• FDA认为工厂管理层负有解决所有缺陷以及确保持续CGMP合规的义务。该工厂应立即对公司全球的生产运作进行全面评估，以确保其系统和工艺，并最终确保所生产的产品符合FDA要求。
  
  
  

总结
以上两个案例的主要失败原因非常相似，都是由于生产设备维护不当，导致所生产的产品质量可能被污染。在后一个案例的分析中，FDA监管当局明确表明了他们的立场。如果只是偶然的独立的失败，可能可以通过更新程序，补充记录，加强培训这些方面入手解决。但如果是重复发生的失败，一定是管理问题，说明管理层对药品生产的监管和控制不充分，无法确保持续稳定可靠的系统和工艺，无法最终确保所生产的产品质量。制药企业同仁们一定要时刻警惕，及时纠偏，尽量避免重复偏差的反复发生。

作者: 牛仔很忙-Jo 链接:https://zhiku.bopuyun.com/article/117323258967 来源：博普智库 博普智库著作权归作者所有，任何形式的转载都请联系作者获得授权并注明出处。

独飞侠

不错！写的好！